Скандал с препаратом «Lipobay»
9 ноября 2001 г.
Большой скандал во всем мире вызвало решение немецкого химико-фармацевтического концерна «Байер» снять с рынка препарат, известный в Европе под названием «Липобай» («Lipobay»), а в Америке - под названием «Бейкол» («Baycol»).
Чтобы понять, какие острые проблемы кроются за этой историей, я решил предоставить слово как можно большему числу экспертов. Тот факт, что по одним вопросам они высказывают сходные, а по другим - противоположные мнения, лишний раз подчёркивает сложность проблематики и неоднозначность ситуации, как это, впрочем, нередко бывает в научном мире. Но сначала - небольшое пояснение:
Одним из главных факторов, увеличивающих риск инфаркта миокарда или кровоизлияния в мозг, является гиперхолестеринемия, то есть повышенное содержание холестерина в крови. Собственно, решающим является не само содержание холестерина, а соотношение его в липопротеидах низкой и высокой плотности. Первые участвуют в доставке холестерина в кровь, вторые выводят его из организма. Повышенное содержание липопротеидов низкой плотности способствует развитию атеросклероза и тем самым увеличивает риск инфарктов, инсультов и тяжёлых нарушений кровообращения. Порой гиперхолестеринемия бывает вызвана малоподвижным образом жизни или неправильным питанием, но во многих случаях она обусловлена генетическими факторами и не может быть компенсирована диетой или спортивными упражениями.
Эффективные гиполипидемические препараты, то есть лекарства, способные снижать уровень холестерина в крови, появились сравнительно недавно и произвели подлинную сенсацию в медицине. Как правило, в их основе - субстанции, принадлежащие либо к группе статинов, либо к группе фибратов.
И разработанный концерном «Байер» препарат «Липобай», или «Бейкол», также содержал один из статинов - церивастатин. Препарат поступил в продажу в 1997-м году, и по состоянию на середину нынешнего года его принимали 6 миллионов человек по всему миру, 300 тысяч из них - в Германии. «Липобай» являлся одним из самых прибыльных медикаментов концерна «Байер», уступая пальму первенства разве что аспирину. Именно поэтому решение концерна об изъятии препарата с рынка произвело впечатление разорвавшейся бомбы и привело к падению биржевого курса акций компании почти на 20%.
Оказалось, что «Липобай» - особенно в сочетании с другими препаратами того же назначения, но на базе фибратов, прежде всего с «Гемфиброзилом», - может вызывать так называемый рабдомиолиз - распад мышечной ткани. В отдельных, особо тяжёлых случаях, продукты распада закупоривают почечные протоки и приводят к смерти пациента. На сегодняшний день уже известно о 52-х случаях летального исхода, возможно, связанных с приёмом «Липобая». Из них 31 - в США, 4 - в Испании. А в Германии?
Ульрих Хагеман, сотрудник Федерального института лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения в Бонне:
- Мы имеем на сегодня в Германии 90 сообщений о случаях рабдомиолиза разной степени тяжести. Шесть случаев закончились смертью пациентов.
Выступая на пресс-конференции, посвящённой решению об изъятии «Липобая» с рынка, председатель правления концерна «Байер» Манфред Шнайдер с трудом сдерживал эмоции:
- Отзыв нашего гиполипидемического препарата «Липобай» («Бейкол») - это, вне всякого сомнения, исключительно серьёзное событие крайне негативного характера. Но, руководствуясь интересами безопасности и здоровья пациентов, мы сочли, что у нас нет иного выхода, кроме как изъять препарат с рынка. Позвольте мне сделать одно замечание сугубо личного характера: я переживаю это событие очень тяжело. Хочу выразить соболезнование родственникам всем тех, чья смерть, возможно, связана с приёмом нашего препарата.
Естественно, возникает вопрос: как такое могло произойти? Профессор Петер Шёнхёфер, бывший директор Института клинической фармакологии в Бремене, а ныне редактор выходящего в Берлине независимого бюллетеня «Арцнай-Телеграмм», посвящённого вопросам безопасности лекарств:
- Сегодня процедура допуска лекарств настолько ускорилась в интересах фармакологической промышленности, что клинические испытания не могут быть проведены должным образом. О многих побочных реакциях мы узнаём лишь после того, как препарат попадает на рынок.
Однако профессор Бернд Людеритц, директор Кардиологического центра Университетской клиники в Бонне, с этим тезисом не согласен:
- Нет, медикамент прошёл очень тщательные клинические испытания. Лишь по результатам этих испытаний он и был допущен на рынок, назначен миллионам пациентов. Другое дело, что при столь массовом применении могут дать о себе знать и такие побочные реакции, которые не проявились в ходе испытаний с ограниченным числом участников. Проблема тут - не в процедуре испытаний, а в одновременном приёме препаратов на базе статинов и на базе фибратов. О том, что такое сочетание чревато побочными реакциями, врачи знали давно. Однако оказалось, что в случае «Липобая» («Бейкола») эти осложнения носят наиболее тяжёлые характер и могут, как мы теперь знаем, привести даже к смерти пациента.
Сходного мнения придерживается и Ульрих Хагеман, сотрудник Федерального института лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения в Бонне:
- Это исключительно редкая побочная реакция. Настолько редкая, что никакие клинические испытания не могут её выявить просто по причинам статистического характера - для этого численность групп пациентов, на которых испытывается новый препарат, слишком мала.
А директор того же института, профессор Харальд Швайм, указывает на такой аспект проблемы:
- Несмотря на эту историю с данным конкретным медикаментом, я полагаю, что у группы статинов в целом сохраняется очень высокое положительное соотношение между полезным эффектом и риском, поскольку тяжёлые побочные реакции возникают всё же крайне редко. В конце концов, это вопрос медицинской культуры: с какой степенью риска мы готовы смириться ради того, чтобы предотвратить такие гораздо более вероятные события, как инфаркт миокарда или инсульт.
Эту точку зрения разделяет и Винфрид Байль, профессор Высшей медицинской школы в Ганновере:
- Статины как группа биологически активных веществ известны с середины 80-х годов. Большинство созданных на их базе медикаментов весьма успешно прошли долгие клинические испытания. В качестве примера тут можно назвать испытания сходного препарата на базе симвастатина, проведённые в Скандинавии. Они продолжались 5 лет и охватили 4444 пациента. При этом был отмечен один единственный случай почечной недостаточности, вызванной приёмом медикамента. В ходе других испытаний, также продолжавшихся 5 лет и охвативших ни много ни мало 15 тысяч пациентов, не выявлено ни одного случая рабдомиолиза. Да, врачи знали, что в очень редких случаях препарат может вызывать воспаление мускулатуры и уж в совсем исключительных случаях - распад мышечной ткани, способный привести к закупорке почек. Но это, повторяю, крайне редкое явление. В целом же статины эффективны и безопасны.
И всё же некоторые пациенты задаются вопросом: не получается ли так, что предотвращение инфаркта достигается ценой почечной недостаточности? Конечно же, нет, - считает профессор Винфрид Байль:
- Риск отказа почек столь ничтожно мал, что ни один пациент не захочет отказаться от такого поистине сенсационно эффективного средства предотвращения инфарктов и инсультов, каким являются современные гиполипидемические препараты. Если их приём осуществляется под надзором высококвалифицированного врача, то такие тяжёлые побочные реакции, как рабдомиолиз или острая почечная недостаточность, практически исключены.
Тогда чем же вызваны летальные случаи, побудившие концерн «Байер» отозвать медикамент?
- Тем, что, во-первых, вероятность побочных реакций существенно возрастает, если принимать этот препарат в сочетании с некоторыми другими - а именно это, судя по опубликованной информации, и имело место в более чем половине случаев. Во-вторых, в США пациентам, как правило, назначали очень высокую дозировку медикамента - вдвое более высокую, чем принято в Германии. Такая дозировка не была достаточно изучена. И в-третьих, все эти осложнения были отмечены у и без того тяжело больных и очень пожилых пациентов.
Выходит, виноваты врачи?
- Отчасти да. То есть следует признать, что в ряде случаев были проигнорированы предостережения, содержавшиеся в прилагаемой к препарату инструкции. В ней изготовитель указывал на недопустимость сочетания «Липобая» с рядом других медикаментов - не только с препаратами на базе фибратов, но и с некоторыми антибиотиками и противогрибковыми средствами. Врачи, конечно, должны были предупредить об этом пациентов, -
А что теперь делать пациентам, которым был прописан «Липобай»?
Профессор Бернд Людеритц
, директор Кардиологического центра Университетской клиники в Бонне:- Они должны, конечно же, немедленно прекратить приём препарата, это совершенно очевидно. И обратиться к своему лечащему врачу. Сегодня медики располагают рядом альтернативных препаратов того же предназначания, которые не вызывают столь тяжёлых побочных реакций. Но и в этом случае я решительно не советовал бы принимать одновременно статины и фибраты. Эта несовместимость, столь драматически проявившаяся в случае «Липобая/Бейкола», свойственна всей группе статинов, а не одному только церивастатину.
В каком же направлении пойдут теперь научные исследования? Профессор Бернд Людеритц:
- Эта субстанция, положенная в основу «Липобая», теперь, можно сказать, вне игры. В своей нынешней форме она дальнейшего применения уже, видимо, не найдёт. Тут исследовать больше нечего - если, конечно, будет подтверждено, что все эти летальные случаи рабдомиолиза в США, Испании и Германии действительно вызваны «Липобаем». Что же касается других, альтернативных препаратов, то здесь исследования идут полным ходом. Например, так называемые суперстатины. Этот класс веществ предстоит очень внимательно изучить на предмет побочных реакций, особенно - в сочетании с другими препаратами того же действия.
А вот профессор Петер Шёнхёфер, бывший директор Института клинической фармакологии в Бремене, оценивает ситуацию весьма скептически:
- То, что сегодня происходит с «Липобаем», есть следствие снижения требований к качеству клинических испытаний и упрощения процедур допуска препаратов под нажимом фирм-производителей. Сегодня наблюдается как бы откат от того, что было достигнуто прежде. В 60-е годы, после скандала с «контерганом» - снотворным на базе талидомида, вызвавшим тяжёлые аномалии развития плода у беременных женщин, - появилось осознание риска, связанного с лекарственными препаратами. По всей Европе законодательство в этой сфере было пересмотрено в сторону ужесточения. Новые законы потребовали от изготовителей лекарств более тщательного доказательства эффективности и безопасности их продукции, что привело к значительному росту расходов фармацевтических концернов. Те долго ныли и скулили, прожужжали все уши политикам, и с середины 80-х годов требования к качеству и надёжности процедуры допуска лекарственных препаратов стали шаг за шагом снижаться. Это привело к появлению на рынке, во-первых,
бесполезных, а во-вторых - опасных медикаментов. Плоды этого развития мы и пожинаем сегодня.Более того, профессор Шёнхёфер полагает, что история с «Липобаем» вовсе не уникальна:
- Отнюдь. Я уже сейчас могу назвать препараты, которые, с моей точки зрения, являются следующими кандидатами на изъятие из продажи. Это так называемые «сенситайзеры инсулина», торговые названия «Актос» («Асtos») и «Авандия» («Avandia») - сахароснижающие препараты для лечения пациентов, страдающих диабетом 2-го типа. Эти средства, предназначенные для регулярного приёма на протяжении длительного времени, были допущены на рынок по результатам испытаний, продолжавшихся всего около 3-х месяцев. Между тем, сегодня мы уже знаем: хотя эти препараты действительно снижают уровень сахара в крови, но лишь за счёт того, что усиленно переводят его в жировую ткань. В ходе более длительных клинических испытаний неминуемо выяснилось бы, что диабетики, принимающие эти медикаменты, прибавляют в весе, а это может быть фатально, поскольку способствует развитию таких осложнений, как нарушения кровоснабжения, почечная недостаточность и слепота. Поэтому этот вид препаратов будет вскоре изъят из продажи.
Впрочем, профессор Шёнхёфер не только критикует, но и предлагает пути выхода из кризиса:
- Во-первых, процедуру допуска следует замедлить. Услужливость и заискивание контролирующих инстанций перед производителями лекарств недопустимы. Безопасность лекарств должна проверяться очень серьёзно, как это имело место в 70-х годах. Такие проверки могут длиться несколько лет, но любые попытки ускорить процедуру оборачиваются потерями для пациентов.
Во-вторых, при оценке эффективности препарата следует руководствоваться не некими суррогатными критериями вроде снижения уровня холестерина в крови, а конечными клиническими целями, как то уменьшение количества инфарктов и инсультов.
И в-третьих, если медикаменты предназначены для регулярного приёма на протяжении длительного времени, то и клинические испытания должны быть длительными, иначе надёжно удостовериться в безопасности препарата невозможно.
У этой истории есть ещё один аспект, связанный с информационной политикой концерна «Байер». Своё решение изъять препарат концерн до самого последнего момента скрывал даже от медиков. Профессор Петер Шёнхёфер этим возмущён:
- Совершенно очевидно, что это ненормально. Когда пациент вдруг узнаёт, что препарат, который он принимал, изымается из продажи, он пугается. Используя налаженные информационные каналы, концерн «Байер» должен был заранее известить врачей и аптекарей, чтобы те были готовы к этой ситуации и могли успокоить пациентов.
Но у Манфреда Шнайдера, председателя правления концерна «Байер», есть на это весомые возражения. Он ссылается на правила, регулирующее деятельность акционерных обществ:
- В частности, все новости, способные существенно повлиять на биржевой курс акций концерна «Байер», мы обязаны публиковать в специальном сообщении, доступном одновременно всем инвесторам. Это предписано законом. Нам было запрещено заранее информировать отдельные группы - например, врачей или аптекарей, - этим мы превратили бы их в так называемых «инсайдеров», то есть носителей внутренней, недоступной широкой публике информации.
Так что в этом запутанном конфликте у каждого - своя правда. А закончить я хочу словами Вернера Веннинга, члена правления концерна «Байер»:
- Я думаю, во всей этой истории мы забываем одно обстоятельство: применение высокоэффективных лекарств всегда связано с побочными реакциями, и некоторые из них могут привести к смерти.