Неожиданный успех в борьбе с ВИЧ-инфекцией

«Сенсация! Берлинские врачи победили ВИЧ-инфекцию!» – этот или сходные с ним заголовки украсили на минувшей неделе первые полосы практически всех немецких таблоидов. Более серьёзные издания откликнулись на событие хоть и несколько сдержаннее, но тоже не обошли его вниманием. И это можно понять, поскольку то, что медики берлинской университетской клиники «Шарите» сообщили на собранной специально по этому поводу пресс-конференции, действительно звучит неординарно и открывает новые перспективы в борьбе с вирусом иммунодефицита человека.

А началась эта история 3 года тому назад. Проживающий в Берлине 39-летний американец – его имя не разглашается – обратился в клинику «Шарите», где ему диагностировали лейкемию в тяжёлой форме. Пациент был в очень плохом состоянии, которое дополнительно усугублялось тем, что несколькими годами раньше он был инфицирован вирусом иммунодефицита. Единственным, хотя и слабым, утешением могло служить то, что больной принимал соответствующий коктейль лекарств, и ВИЧ-инфекция ещё не успела вылиться в СПИД. Поэтому первоочередной – и совершенно неотложной – задачей представлялась борьба с лейкемией, и пациента поместили в отделение гематологии и онкологии. Его лечащий врач Геро Хюттер (Gero Hütter) решил прибегнуть к стандартному в таких случаях методу лечения – химиотерапии в комбинации с пересадкой костного мозга. Дело в том, что химиотерапия разрушает не только раковые, но также и кроветворные, и иммунные клетки. Именно это и делает необходимой пересадку костного мозга. Он содержит стволовые клетки, которые призваны возместить поражённые раком и разрушенные химиотерапией клетки крови и воссоздать заново иммунную систему больного. В данном же случае речь шла о ВИЧ-инфицированном пациенте, иммунная система которого была подорвана ещё и вирусом. Поэтому лечащий врач решил при поиске подходящего донора не ограничиваться стандартными для такого рода пересадок критериями, а добавить к ним ещё один – невосприимчивость к ВИЧ-инфекции. Геро Хюттер поясняет:

Дело в том, что вирус иммунодефицита для проникновения в клетку использует два рецептора на её оболочке, два белка – CD4 и CCR5. Белок CD4 всегда один и тот же, неизменен, а вот ген, кодирующий белок CCR5, у некоторой, хотя и очень небольшой, части населения имеет мутацию, которая делает этих людей резистентными к ВИЧ-инфекции.

Эта мутация, в результате которой две аминокислоты, входящие в структуру белка, меняются местами, известна генетикам под названием «дельта 32». Она практически никогда не встречается у африканцев, латиноамериканцев и азиатов, а имеет место лишь у европейцев, да и то крайне редко: доля лиц, у которых мутацию претерпели обе копии гена – и материнская, и отцовская, – составляет лишь от 1 до 3 процентов. Мутация гена влечёт за собой изменение структуры рецептора CCR5, а это вызывает двоякий эффект. С одной стороны, отрицательный: нормальная деятельность иммунной системы нарушается; а с другой стороны, положительный, и это в случае ВИЧ-инфекции гораздо важнее: у вируса уже не оказывается «ключа», который подошёл бы к изменённому рецептору-«замку», так что в результате организм оказывается резистентным к вирусу. И Геро Хюттеру пришла в голову спасительная, как теперь оказалось, мысль:

Наш план сводился к следующему: раз уж мы всё равно трансплантируем костный мозг онкологическому больному с ВИЧ-инфекцией, почему бы не посмотреть, не окажется ли случайно среди возможных доноров и такой, у которого будет нужная нам мутация, пусть это и маловероятно.

Берлинскому американцу невероятно повезло – причём во многих отношениях. Во-первых, его лечащему врачу – как-никак онкологу, а вовсе не вирусологу и инфекционисту, – вполне могла и не прийти в голову мысль искать донора с такой мутацией, тем более что до сих пор подобный подход к терапии ВИЧ-инфекции успеха не приносил. По словам самого Геро Хюттера, он чисто случайно вспомнил о том, что ему довелось прочитать или услышать на каком-то семинаре более 10-ти лет назад. Во-вторых, в соответствующей европейской базе данных обнаружилось сразу 80 потенциальных доноров, подходящих пациенту по всем параметрам, – между тем, обычно это число не превышает 3-5 человек, а бывает, что донора и вовсе не находится. В-третьих, у одного из этих потенциальных доноров – 60-го по счёту – действительно обнаружилась та самая мутация «дельта 32», на которую Геро Хюттер возлагал столь большие надежды. А в-четвёртых, эти надежды не просто оправдались, но и превзошли самые смелые мечты. Потому что сегодня 42-летний пациент не только полностью излечился от лейкемии, но у него на протяжении вот уже 20-ти с лишним месяцев никакие анализы и тесты не показывают и ВИЧ-инфекцию. Профессор Эккард Тиль (Eckhard Thiel), заведующий отделением гематологии и онкологии клиники «Шарите», говорит:

После того как мы произвели трансплантацию этих мутированных стволовых клеток, мы, естественно, очень внимательно наблюдали пациента. Вскоре все симптомы ВИЧ-инфекции сошли на нет, все тесты на вирус негативны. При том что мы исследовали на наличие вируса не только кровь, но и внутренние органы, и центральную нервную систему пациента.

К этому следует добавить, что из-за противораковой терапии больной полностью прекратил приём антиретровирусных препаратов. Не принимает он их и сегодня. Что и говорить, результаты впечатляют! И всё-таки врачи – как «виновники торжества», так и независимые эксперты, – в один голос предостерегают от чрезмерной эйфории. Прежде всего, они подчёркивают, что пока об излечении от ВИЧ-инфекции не может быть и речи. То, что коварный вирус не обнаруживается ни в крови, ни в ряде органов пациента, – факт, безусловно, отрадный, однако это ещё вовсе не значит, что в организме не осталось резервуаров, в которых вирус мог бы затаиться. В первую очередь, это те клетки собственной, старой иммунной системы больного – её так называемые «клетки памяти», – которые не были разрушены химиотерапией и сохранились в организме пациента, несмотря на пересадку ему донорских стволовых клеток. Вполне возможно, что именно в этих клетках – их немного, но они точно есть, – вирус и затаился. Ещё один из возможных резервуаров – лимфатические узлы. Но для их исследования надо делать пусть и не очень сложную, но всё же операцию. Этично ли и целесообразно ли подвергать и без того изрядно настрадавшегося пациента ещё одному – в общем-то, лишнему, – испытанию? Да и хочет ли он сам этого? На сегодняшний день он практически здоров, и это уже почти чудо. Однако на вопрос, можно ли это чудо повторить, может ли оно стать своего рода стандартной методикой терапии ВИЧ-инфекции, все врачи дружно отвечают решительным «нет!». Сам Геро Хюттер говорит:

Ни сегодня, ни в ближайшем будущем эта методика ни в коей мере не годится для лечения ВИЧ-инфекции – за исключением случаев, когда на ВИЧ-инфекцию накладывается ещё и онкологическое заболевание.

Прежде всего, потому, что подходящие доноры, как уже было сказано, – большая редкость. Они редкость, даже когда речь идёт об обычной пересадке костного мозга, так что поиски нередко длятся месяцами, а уж вероятность найти подходящего донора с мутацией «дельта 32» и вовсе исчезающе мала. Однако этим трудности не исчерпываются. Даже если донор имеется, сама по себе операция пересадки костного мозга чревата тяжёлыми осложнениями и побочными эффектами, – говорит профессор Норберт Брокмайер (Norbert Brockmeyer), директор дерматологической клиники Рурского университета в Бохуме и эксперт Немецкого объединения по изучению ВИЧ-инфекции и СПИДа:

Чтобы произвести трансплантацию стволовых клеток, нужно полностью подавить собственную иммунную систему пациента, то есть вы должны подвергнуть больного такой химиотерапии, которая разрушит практически все его иммунные клетки. Эта процедура просто опасна для жизни, причём не только для ВИЧ-инфицированных, но и вообще для любого пациента.

Геро Хюттер добавляет:

Эта методика связана со столь высоким уровнем смертности, что уже из этических соображений её невозможно рекомендовать ВИЧ-инфицированным пациентам за исключением вот таких, совершенно особых и крайне редких случаев, когда пересадка необходима для терапии другого, сопутствующего заболевания. Я говорю это для того, чтобы не пробуждать несбыточные надежды, будто бы теперь ВИЧ-инфекцию можно просто и безболезненно подавить раз и навсегда.

Таким образом, пересадка костного мозга не годится как метод борьбы с ВИЧ-инфекцией. Если в начале 80-х годов средняя продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных после заражения не превышала 5-ти лет, то сегодня, благодаря современным антиретровирусным препаратам, она составляет уже 30 лет. Это делает высокий риск, связанный с трансплантацией костного мозга, совершенно неоправданным. Однако сам по себе успех берлинских медиков, пусть даже немалую роль здесь сыграло удачное стечение обстоятельств и элементарное везение, имеет всё-таки и важное научное значение. Норберт Брокмайер формулирует это так:

Вдруг перед нами открылись новые пути, о которых мы долгое время думали, что они ведут в тупик. Ведь клинические испытания по пересадке костного мозга ВИЧ-инфицированным пациентам проводились ещё в 90-х годах, однако успеха они не принесли. В последние 3 года аналогичные эксперименты были проведены и в США. Сегодня представляется перспективным применение генетически модифицированных стволовых клеток, содержащих фрагменты вирусных белков для активизации иммунного ответа. Однако я хочу особо подчеркнуть, что нам не удастся справиться с эпидемией ВИЧ-инфекции и СПИДа до тех пор, пока мы не разработаем высокоэффективную вакцину. А пока ВИЧ-инфекция неизлечима.

С терапией раковых заболеваний дело обстоит, конечно, лучше, однако и здесь есть над чем поработать. Тем более, что успехи генетиков открывают перед онкологами новые перспективы. Технологии секвенирования наследственного материала стремительно совершенствуются – по мнению экспертов, вскоре любой желающий сможет получить полную расшифровку собственного генома всего за 1000 долларов. Пока же американским исследователям удалось прочитать геном, заключённый в раковой клетке. Они надеются, что сравнение геномов в больной и здоровой клетках позволит выявить те мутации, которые, собственно, и превращают нормальную клетку в злокачественную. Результаты исследования были представлены на минувшей неделе в Филадельфии, на ежегодной сессии Американского генетического общества. А началась эта история с медицинской загадки. 50-летняя пациентка страдала агрессивной формой рака крови – острой миелобластной лейкемией, или миелолейкозом. Эта смертельная болезнь уносит в США примерно 9 тысяч жизней в год. Одной из жертв стала и эта пациентка – у неё были поражены 90 процентов соответствующих клеток костного мозга. Но медиков удивило, что в наследственном материале скончавшейся больной не оказалось тех типичных изменений, которые обычно оставляет это заболевание. Ричард Уилсон (Richard Wilson), директор Центра геномного секвенирования при университете Вашингтона в Сент-Луисе, штат Миссури, говорит:

Мы мало знаем о причинах острого миелолейкоза – причинах на генетическом уровне. И мы подумали, почему бы нам не воспользоваться разработанным в последние годы высокопроизводительным оборудованием для секвенирования ДНК и не расшифровать весь геном, чтобы выявить в нём патологические изменения. Похоже, мы оказались первопроходцами.

Исследователи из Сент-Луиса секвенировали одну из поражённых болезнью клеток костного мозга умершей пациентки, а затем проделали ту же операцию с одной из её здоровых клеток. Благодаря новому оборудованию все работы в лаборатории заняли три месяца, а затем ещё полгода ушло на обработку этого огромного количества данных. Ричард Уилсон поясняет:

Отчасти проблема связана с тем, что у нас вообще не было компьютерных программ, которые позволили бы нам сопоставить и сравнить эти гигантские последовательности нуклеиновых оснований, состоящие из миллиардов букв. Но ведь только так и можно выявить различия между геномами здоровой и раковой клеток. Работа оказалась чрезвычайно трудоёмкой.

Различия между геномами двух разных людей обычно проявляются примерно в 4-х миллионах мест. Различия между геномами здоровой и раковой клеток одного и того же человека оказались гораздо менее значительными, что вполне естественно. Ричард Уилсон и его коллеги насчитали всего 10 патологических изменений. Непосвящённому может показаться, что учёные стреляют из пушек по воробьям, но специалисты прекрасно понимают, что другими методами эти мутации выявить невозможно, а именно на них-то исследователи и возлагают свои надежды, – говорит Ричард Уилсон:

Каждая мутация, которую вы обнаруживаете в раковой клетке, может стать потенциальной мишенью для будущего лекарственного препарата. Правда, не следует забывать о том, что разработка любого медикамента занимает много лет. Поэтому на сегодняшний день наша цель сводится к тому, чтобы выявить в ДНК признаки, характерные для разных форм рака. Если какого-то пациента его домашний врач направляет в онкологический центр, то тамошние медики легко определят индивидуальные особенности его наследственного материала и на основании этого назначат соответствующую медикаментозную терапию: если для одного больного оптимальным является препарат А, то для другого больного с таким же диагнозом гораздо более эффективным может оказаться препарат В.

Однако загадка так называемых онкогенов, то есть генов, способных вызывать раковое заболевание, ещё очень далека от разрешения. Ричард Уилсон и его коллеги лишний раз убедились в этом, когда решили проверить, имеют ли место те же самые мутации в раковых клетках других пациентов, страдающих острым миелолейкозом:

Мы обнаружили две из десяти мутаций у других пациентов. Остальные восемь – пока загадка. Возможно, они аналогичны каким-то другим мутациям, которые имеют место в геноме других больных. Но чтобы это выяснить, нам сначала нужно секвенировать целиком их геномы.